安全性及抗藥性等問題是新農(nóng)藥開發(fā)和應(yīng)用過程中需要重點(diǎn)解決的問題。近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)殺菌劑生物學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示了殺菌劑作用靶標(biāo)——肌球蛋白的三維結(jié)構(gòu)。未來，在該成果基礎(chǔ)上開展新型殺菌劑的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，有望實(shí)現(xiàn)“一把鑰匙開一把鎖”的精準(zhǔn)靶向殺菌。國(guó)際微生物學(xué)期刊美國(guó)《公共科學(xué)圖書館—病理學(xué)》（PLOS Pathogens）在線發(fā)表了這一成果。

在近140年的現(xiàn)代殺菌劑發(fā)展史上，人類先后研發(fā)了400多種殺菌劑用于植物病害的化學(xué)防控。這些殺菌劑有的對(duì)其他生物產(chǎn)生毒副作用，有的作用位點(diǎn)單一使得有害病原物容易產(chǎn)生抗藥性。

受制于研究手段的不足，目前探明的殺菌劑作用的分子靶標(biāo)或受體蛋白只有20多種，其中具有重要研發(fā)利用價(jià)值的殺菌劑分子靶標(biāo)更是屈指可數(shù)。此前，科學(xué)家一直沒有在結(jié)構(gòu)層面上闡明任何一個(gè)靶標(biāo)蛋白與藥劑是如何相互作用的，以致新型殺菌劑創(chuàng)制的盲目性大，周期越來越長(zhǎng)，成本越來越高，而且難以解決“殺敵一千，自損八百”的問題。

如何解決這個(gè)問題，研制出能精確識(shí)別“敵友”的智能殺菌手段？論文通訊作者、團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人周明國(guó)認(rèn)為，科研工作“要模擬到生物體內(nèi)的真實(shí)情況”。該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過近20年的不斷探索，發(fā)現(xiàn)了一種重要的新靶標(biāo)——肌球蛋白-5。這種靶標(biāo)具有“馬達(dá)”般的超強(qiáng)活力，在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸中具有提供能量的關(guān)鍵作用，是病菌生命活動(dòng)的馬達(dá)蛋白。

論文共同通訊作者、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教授張峰介紹，利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，他們首次獲得小麥赤霉病菌肌球蛋白分辨率為2.65? 的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了植物病原絲狀真菌肌球蛋白與其抑制劑的互作特征，同時(shí)揭示了氰烯菌酯抑制肌球蛋白ATP酶活性的分子機(jī)制。

基于三維結(jié)構(gòu)，研究還發(fā)現(xiàn)了新的與氰烯菌酯結(jié)合的氨基酸位點(diǎn)，并證明其中重要的氨基酸位點(diǎn)M375在不同真菌中的遺傳分化決定了肌球蛋白對(duì)氰烯菌酯的敏感性。研究提出了針對(duì)肌球蛋白K375設(shè)計(jì)對(duì)稻瘟病菌等具有高活性的新型廣譜肌球蛋白抑制劑的可能性。

周明國(guó)告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，這就相當(dāng)于給靶標(biāo)肌球蛋白繪制了一幅3D效果的立體解剖圖，揭示了肌球蛋白的功能位點(diǎn)以及可以與化合物互作的關(guān)鍵氨基酸，這將有助于避免農(nóng)藥創(chuàng)制的盲目性，大幅度提高新型殺菌劑的抗菌活性和安全性。

周明國(guó)解釋道，每一種生物的肌球蛋白就像是每個(gè)房間的鎖芯，只要探明了需要打開房間的鎖芯結(jié)構(gòu)，就可以有針對(duì)性地配上專門的“鑰匙”，這樣既能滿足“解鎖”的需求，又能保證其他門鎖的安全。不僅如此，由于精準(zhǔn)掌握了病原菌的這種蛋白與藥劑結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸，就能發(fā)現(xiàn)他們的變化規(guī)律，提前“預(yù)知”產(chǎn)生抗藥性的機(jī)制和速度，從而采取預(yù)防手段，確保精確武器的長(zhǎng)期有效性?，F(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中，一種新型農(nóng)藥的研發(fā)需要合成10多萬個(gè)化合物，花費(fèi)10年的時(shí)間，而抗藥性的產(chǎn)生往往三五年就夠了。

該研究成果揭示了殺菌劑作用靶標(biāo)蛋白與小分子化合物親和互作的精細(xì)結(jié)構(gòu)特征，為快速發(fā)展顛覆性靶向殺菌劑，有效解決新農(nóng)藥創(chuàng)制跟不上抗藥性發(fā)展速度的問題提供了新方法。同時(shí)，對(duì)于推動(dòng)農(nóng)業(yè)有害生物的農(nóng)藥受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究和靶向農(nóng)藥發(fā)展具有引領(lǐng)性作用。

鐮刀菌肌球蛋白結(jié)構(gòu)     南京農(nóng)大供圖

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008323